在科学进步进程中，海量女人科学家的贡献被忽略，多拉・理查森便是其中之一。她是著名乳腺癌药物，也是最成功抗癌药之一“他莫昔芬”的创造者之一。作为出类拔萃的化学家，她长期在帝国化学工业公司工作，但因个性低调与商业方案，她的贡献并不为人所知。直至大家从档案中找到她本人写作的资料，这段传奇历程才被挖掘出来。多拉・理查森永远值得铭记。

撰文 | 顾舒晨（浙江大学生命科学研究院）

在历史的长河中，很多女人科学家的卓越贡献被忽略，她们虽然参与了历史的创造，最后却只能沦为科学史上的小小注脚。这种现象被叫做“玛蒂尔达效应”，指的就是女人的科学收获，在她们所处的年代被忽视或抵制，而归功于男士同行。尽管近年来，一些女科学家的名字和事迹开始为公众所熟悉，如在揭示DNA双螺旋结构过程中发挥重点用途的富兰克林（Rosalind Elsie Franklin），然而，还有不少女人科学家的光辉事迹依旧被埋没。多拉·理查森（Dora Richardson）便是其中之一，她正是治疗乳腺癌的要紧药物之一“他莫昔芬”（Tamoxifen）的开发者。

他莫昔芬是什么？

乳腺癌是一种依靠激素的肿瘤，其癌细胞的增长会遭到雌激素的促进用途，因此通过调节内分泌抑制雌激素有哪些用途就可以达到治疗乳腺癌的目的。他莫昔芬（又名三苯氧胺）便是乳腺癌内分泌治疗的开创性药物之一。作为一种非甾体类抗雌激素药物，它的结构与雌激素相似，所以它能取代雌激素和雌激素受体结合，从而阻断雌激素对乳腺癌细胞的促进用途。

他莫昔芬结构丨图源：wiki

现在，他莫昔芬已经成为全球最畅销的乳腺癌药物之一，已应用于临床40多年，显著减少了全球乳腺癌的死亡率，使乳腺癌病人可以更长久、无复发地生活。尤其是对于激素受体阳性/人表皮成长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌，目前被觉得是预后较好的种类，这不能离开他莫昔芬在治疗中所获得的卓越效果。它也是首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于高危女人乳腺癌避免的药物，可减少乳腺癌风险多达40%，有效降低了乳腺癌的发病率。在现在所有获批的四款乳腺癌预防药物中，他莫昔芬是唯一被美国FDA批准同时用于绝经前女人乳腺癌避免的药物，其他药物适应症均为绝经后用药。同时，他莫昔芬也获批用于乳腺癌辅助治疗，可显著减少术后复发风险[1]。

除去治疗乳腺癌，作为选择性雌激素受体调节剂（SERM）的先驱，他莫昔芬也为治疗其他疾病（如骨质疏松症、类风湿关节炎）提供了新的药物模板。他莫昔芬还在妇科和生殖医学范围发挥着要紧用途。到今天，关于他莫昔芬的研究仍在进行中，包含开发其衍生物以提升疗效和降低毒性等。

从失败的避孕药到畅销的乳腺癌药物

虽然目前他莫昔芬在临床已经得到了广泛应用，但它的研发过程却并不是一帆风顺。

二战后，婴儿潮引发的人口爆炸成为各国政要聚焦的议题，避孕药的需要十分巨大，很多药物公司都积极投身于避孕药的研发工作。正是在这种背景下，他莫昔芬于1962年在帝国化学工业公司（ICI，阿斯利康企业的前身）的一个避孕药开发项目中诞生了。该项目由内分泌学专家阿瑟·沃波尔（Arthur Walpole）领导，旨在开发一种可以抗雌激素以抑制女人排卵的药物，从而达到避孕的成效。

多拉·理查森正是项目中的一员，她成功合成了一种名为 ICI 46,474 的化合物，这个化合物正是现在的他莫昔芬。在大鼠实验中，该药物的确显示出了避孕成效，然而在进行临床试验时，这种药物并没表现出避孕有哪些用途，反而能刺激子宫内膜增生，促进卵巢排卵。这与企业的初衷大相径庭。

多拉·理查森（Dora Richardson，1919-1998）丨图源：参考文献[2]

但作为资深内分泌专家的沃波尔注意到，ICI 46,474与雌激素分子结构有惊人的相似性，因此推断这种化合物可能具备对抗雌激素的潜力，进而在治疗乳腺癌方面发挥用途。在当时，乳腺癌的治疗仍以手术为主，辅以化疗。但伴随科学的进步，内分泌治疗渐渐开始脱颖而出。早在1896年，英国科学家乔治·比特森（George Beatson）通过切除双侧卵巢以抑制激素分泌的办法，成功治疗了3例乳腺癌复发病人，这标志着乳腺癌内分泌治疗历史上的一个要紧里程碑[3]。到了20世纪40年代，雌激素类药物己烯雌酚（Diethylstilbestrol）开始被用于治疗绝经后晚期乳腺癌病人，尽管存在不良反应，但其疗效显著。沃波尔和理查森随即也对ICI 46, 474化合物进行了乳腺癌治疗药物的初步实验，虽然实验成效好，但公司却过于守旧并不想继续研发。缘由是这种内分泌治疗的办法在当时还算是一种很小众的疗法，将它开发用于治疗乳腺癌，药物的销售量将很小，公司觉得这在商业上并不可行，并不想过于冒险。最后ICI 公司决定停止这项研究。

不过，刚开始合成这种化合物的多拉·理查森和她的上司阿瑟·沃波尔坚信这种药物具备开发成为抗肿瘤药物的潜力，可以拯救无数生命。因此，他们决定继续拓展半地下的秘密研究工作。他们借助午休和下午茶时间，在黑暗的地下室房间进行着动物实验。理查森虽然已经被调到其他项目中去了，但她依旧抽出时间合成实验所需要的他莫昔芬。经过数月的秘密研究，沃波尔对他莫昔芬的抗癌成效愈加确信，并向ICI公司发出了最后通牒：要么正式批准他莫昔芬的研究项目，要么他将离职。沃波尔是当时生殖内分泌研究范围的权威人物，在ICI公司中的影响力不容小觑，公司领导不能不重新认真考虑这一项目的前景。最后，这个项目部分由于他们的坚持而得以继续，同时沃波尔也推进了另一个项目：将他莫昔芬作为乳腺癌的治疗办法。

研究小组随后进行了他莫昔芬治疗乳腺癌的临床试验，并看到了积极的成就。1973年，他莫昔芬在英国成功上市。他莫昔芬主要被用作晚期乳腺癌的缓解治疗药物，尽管刚开始市场规模有限，但随后雷格·乔丹（Craig Jordan）的加入为研究带来了新的突破。他不只从分子机制上说明了他莫昔芬怎么样与雌激素受体结合与这种结合怎么样抑制乳腺癌细胞成长，还参与并推进了多项重点的临床试验，验证了他莫昔芬在乳腺癌不同阶段治疗中的有效性，从而将他莫昔芬的应用范围扩展至早期乳腺癌的手术、化疗辅助治疗与乳腺癌的预防。乔丹的研究很大地拓宽了他莫昔芬的应用前景，他也因此被誉为“他莫昔芬之父”。

自此，他莫昔芬从一个小众药物转变为畅销药。理查森和沃波尔的坚持和努力也终于得到了回报。他们不只为乳腺癌病人带来了新的治疗期望，也为全球乳腺癌防治事业做出了不可磨灭的贡献。

多拉·理查森的消失

在他莫昔芬辉煌的履历中，多拉·理查森一度被遗忘了，她的故事，尘封于企业的档案中。

2000年，一位名叫薇薇安·奎克（Viviane Quirke）的医学史博士后在研究慢性病药物历史时，意料之外地发现了多拉•理查森（Dora Richardson）这个名字。当时，ICI公司制药业务部门已经与阿斯利康合并，但有关档案资料仍留在ICI公司总部内。她来到这里查阅资料，档案管理员给她了一份题为“The History of Nolvadex”的珍贵文件，足有70页；Nolvadex即他莫昔芬的首个品牌名字。这份文件由理查森在1980年退休之际写作，详尽地记录了她在研究他莫昔芬时的感受和对将来的期望。这份文件从未公开发表，她仅将它与多年的手写笔记一并转交给了当时企业的档案管理员。遗憾的是，因为在归档过程中的一个文书失误——未能将“Nolvadex的历史”这一关键字包括在内，使得这份文件在过去二十年里一直未被世人所知[4]。甚至理查森还在1988年写过一篇简短的论文介绍技术步骤，这篇论文也被封存在公司档案中。现在，伴随这类文件重见天日，理查森关于他莫昔芬开发的故事也终于得以被世人所知道。

The History of Nolvadex文件丨图源：lostwomenofscience.org

多拉·理查森1919年出生在伦敦南部温布尔登，她十多大岁数时去医院看望她临终的祖母，可能是看到化学药物可以治疗癌症的期望，自此立下了成为化学家的志愿。她天资聪颖，又得到家的支持，得以进入伦敦大学学院（UCL）学化学。在战乱且女人遭到压迫的年代，她仍坚持学习，于1941年毕业；后来又在1958年获得博士学位。彼时，女人化学家在职场上的机会寥若晨星，她历经两年的不懈奋斗，才终于在ICI谋得一份珍贵的职位，在沃波尔领导下的生育研究部门，从事与激素密切有关的生育调节与癌症治疗药物的研发工作。

理查森确实非同一般。在当时的科研工作中，女人一般只能做一些琐碎的助理工作，但理查森是项目中唯一的女人成员，负责化学合成。这位才华横溢的有机化学家不只成功合成出了他莫昔芬，还同时离别出其对应的异构体ICI 47,699。她对这两种分子进行了详尽的药理学鉴别，惊人地发现它们具备截然相反的药理用途：他莫昔芬表现出显著的抗雌激素活性，而ICI 47,699则呈现出雌激素样的特质[5]。另外，理查森还进一步揭示了他莫昔芬的两种要紧羟基化代谢物——4-羟基他莫昔芬和3,4-二羟基他莫昔芬。在大鼠、小鼠与乳腺癌肿瘤细胞质的配体结合测定中，这类羟基化代谢物展示出了与雌二醇（即天然雌激素）相当的结合力。这一发现，在当时的科学文献中堪称前所未有，以至于当有关研究成就发表时，理查森博士还被需要重复进行测定，以确保实验结果的准确性并不是因稀释误差所致[6]。这两项至关要紧的药理学发现，为后续拓展体内实验提供了坚实的理论支撑与实验依据。

回顾他莫昔芬的整个进步经历时，大家不难发现理查森不只善于运用药物，更拥有深远的洞察力与前瞻性的思维。她再三考虑地考虑到了药物可能的进步方向，与怎么样以最好方法将它应用于临床实践。

理查森是一位极为谦逊与无私的科学家。她并未像其他化学家那样，在研制出新药后积极宣扬、频繁参加各种学术会议并发表演讲。相反，她更乐于默默耕耘、无私奉献，一生在ICI公司尽职尽责。虽然每当收到那些因同意他莫昔芬治疗而成功战胜乳腺癌的患者的感谢信时，她都会像孩子般欢呼雀跃，但她却从未将个人的名利置于第一。再加上在当时的社会环境下，女人科学家总是很难获得与男士科学家同等的待遇与认同，所以即使理查森在他莫昔芬的研发过程中做出了极其要紧的贡献，但大伙依旧将她的名字慢慢地淡忘了，现在大家也仅能从他莫昔芬的专利上看到她的名字。

后记

幸运的是，理查森在生前亲眼见证了他莫昔芬对妇女健康的深远影响，并目睹了ICI公司因他莫昔芬而获得的巨大经济收益。然而，她的上司沃波尔却未能看到自己工作的全貌，他在退休后不久便去世。在沃波尔的家乡，有一条以他的名字命名的“沃波尔路”（Walpole Way），以此来缅怀这位伟大的科学家。

今日的科学收获，总是是集体智慧的结晶。无论是声名显赫的大人物，还是默默奉献的小人物；无论是才华横溢的女人，还是勤奋努力的男士，他们的贡献都要被公正地记载在历史的档案里。乔丹在其回忆他莫昔芬历史的书中写道：“历史是向前进步的，但却是在回顾中书写的。”[7]可能，他正是站在理查森的肩膀上回望历史，但大家也不应忽略他脚下的坚实土地。

多拉·理查森，这位不应被遗忘的科学家，她以卓越的才华、无私的奉献与坚韧不拔的精神，为人类的健康事业做出了不可磨灭的贡献。她值得大家每个人的尊敬与铭记。

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Tags：癌症