小儿成长激素缺少症生病缘由，为何会患上小儿成长激素缺少症

1、病因

下丘脑分泌GHRH和SS，促进及调整垂体分泌GH，再进一步促进合成IGF-1和IGFBP-3一同用途于靶器官，促进成长和代谢，称此轴为成长轴。下丘脑又同意高级中枢神经传入的而受其影响。成长轴中任何环节有障碍均可引起成长迟缓致使身材矮小。

1.成长轴功能障碍的病因分类

(1)下丘脑-垂体先天异常：

因为中枢神经系统的发育异常引起下丘脑-垂体的发育异常致使成长激素缺少。如全前脑缺少或无脑，脑裂，视中隔发育不好的，视神经发育不好的。面部的畸形如单门齿脑中线发育不好的，视神经伴透明隔发育不好的，唇裂腭裂等先天发育不好的的部分患儿，伴有下丘脑缺点和(或)垂体的GH或多种垂体激素分泌缺少。单纯垂体发育不好的不伴有脑发育障碍，曾报告有同胞兄弟和表亲同患病，为常染色体隐性遗传。空蝶鞍，为蝶鞍隔缺少引起鞍上蛛网膜腔疝入鞍膜，使蝶鞍变形，垂体变平。中枢神经系统的所有先天病变凡影响下丘脑和垂体组织时，绝大多数患儿可产生下丘脑-垂体-IGF-1成长轴功能障碍致使身矮，或下丘脑-垂体多种激素的分泌障碍。

(2)变：

颅底骨折或出血，其他损伤包含出生时的缺血缺氧性脑病。颅内肿瘤尤其是颅咽管瘤，神经胶质瘤;脑膜炎，颅内结核，弓形体病，肉芽肿病，颅内血管瘤等。对颅脑，眼及中耳部放射治疗，如中枢神经系统恶性肿瘤及白血病治疗时的头颅放疗，可影响成长轴的激素分泌。放射治疗开始的年龄，单次量，总剂量和每次放疗间隔的时间等，对下丘脑-垂体的影响不等。年龄小的较年龄大的害处大，放射量达到下丘脑-垂体的总剂量>1800～2000cGy时，发生GH轴障碍的发病率较高和开始时间较早。剂量2400cGy时GH自发分泌降低，而后仍可正常反应;剂量>2700cGy时自发分泌和后均受影响。如在短期内大剂量的放射治疗则发生GH轴缺少的危险更大。一般在放射治疗时常常联合化疗，化疗对颅内或脊髓内注射也是致使成长障碍的部分缘由。

(3)特发性下丘脑-垂体功能减低(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)：

多数患者下丘脑-垂体功能减低未能发现明显的病变，此类的问题多在下丘脑。常是散发的，有的为出生臀位产和出生时窒息，或产钳助产等，导致出生后缺血缺氧有关。

(4)遗传性下丘脑-垂体-成长轴功能障碍：

遗传性身矮可有多种缘由，McKusick曾分类为Ⅰ型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型常染色体显性遗传，Ⅲ型性连锁遗传。以前多归是特发性成长激素缺少(IGHD)。

产生GHRH-GH-IGF-1轴基因缺点有GH1(GH-N)基因缺点，该基因是产生hGH的基因，可有基因完全缺失，部分缺失或大小不一样的片段缺失，甚至1～2bp的缺失。GH1完全缺失为IGHD1A型。国内曾报告一对姐妹GH缺少，证实为GH1基因完全缺少。常染色体隐性遗传为IGHD1B型，为GH1基因紧急缺点和点突变的杂合子，临床也是GH完全缺少。常染色体显性遗传为GH1基因点突变，第3内含子一个碱基的突变可致使GHmRNA剪切掉第3外显子，使合成的GH缺少32～71位的氨基酸，缺少一个半胱氨酸不可以形成分子内的二硫键，影响GH从分泌颗粒释放。X连锁IGHDⅢ型为家族性GHD伴有免疫球蛋白缺少，可能涉及数个相连的基因缺失。

遗传性多种垂体激素缺少多为常染色体隐性遗传或性连锁遗传，有GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺少，而PRL多正常或升高。若给予各种激素的释放因子试验垂体常能有反应，说明病变是在下丘脑。有的病儿家系证明为转录因子Pit-1基因的缺点。Pit-1基因是GH，PRL和β-TSH基因的转录因子，此基因突变引起GH，PRL和TSH降低，有GHD同时有甲状腺功能减低。还发现有GHRH受体基因缺点引起的GHD。

成长激素受体基因缺点称GH不敏锐症(growth hormone insensitivity，GHI)：因为GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常，GH不可以与之结合，因而不可以产生IGF-1，GH不可以发挥用途，故称为GH不敏锐。Laron综合征是第一发现的一种是因为先天性GH受体缺少，临床常有低血糖发生，成长障碍与GHD相似，血中GH浓度增高，而IGF-1很低。经试验研究有发现血中GH结合蛋白(GH banding protein，GHBP)与核素标记GH结合能力降低。GHBP为GH受体的细胞外部分，说明GH受体有缺点，对外源性GH无反应，不可以促进成长。多数Laron综合征儿童的爸爸妈妈身高多在正常范围。本症可用IGF-1治疗。还有GH受体基因点突变，多发生在受体结构的胞外区。曾发现有些虽能产生受体但不可以形成二聚体。除此之外受体后传递的异常。继发性GHD可因GH抗体或GH受体抗体的产生。营养不好的或肝脏病虽血中GH正常而IGF-1产生降低亦产生GHD。所有成长激素不敏锐症，血中GH的基础值均正常或高于正常。血中IGF-1，IGF-Ⅱ和IGFBP-3的浓度均减低。除此之外，有人将所有因GH缺少和GH不敏锐均归之为IGF-1缺少类。

(5)精神性成长障碍：

曾称为精神剥夺性侏儒。因为环境原因通过中枢神经系统产生抑郁情绪等，影响下丘脑-垂体成长激素的分泌减低，致使成长减慢。若能改变环境，心情舒畅，GH的分泌可以恢复正常，成长亦随之改变。

2.病因分类

依据下丘脑-GH-IGF轴功能缺点，可分为：

(1)原发性：

①遗传：GH或GHRH基因异常或受体异常。

②特发性：下丘脑功能异常，神经递质-神经激素功能渠道的缺点。

③发育异常：垂体不发育、发育不好的、空蝶鞍、视中隔发育不全等。

(2)继发性：

①肿瘤：颅咽管瘤、神经纤维瘤、错构瘤等。

②放射损伤：放疗后。

③头部创伤：产伤、手术损伤、颅底骨折等。

(3)IGF1缺点：

IGF1合成缺点、IGF1受体缺点等。

2、发病机制

1.成长激素和下丘-GH-IGF轴

(1)成长激素(GH)的基因：

GH是由垂体前叶嗜酸性粒细胞分泌的，含191个氨基酸，属非糖基化蛋白质激素，GH的半衰期为15～30min。人类GH基因簇由5个成员组成，于第17号染色体长臂q22～24区带。5个基因的排列顺序从5’至3’依次为hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’。5个基因DNA序列有高度同源性，每一个基因均含有5个外显子和4个内含子。其中hGH-N基因在垂体前叶嗜酸性粒细胞中表达，分泌成长激素。其他4个基因皆在胎盘滋养细胞中表达，与胎盘发育、胎儿成长有关。

(2)GH分泌和调节：

在胎龄3个月内，垂体尚无GH分泌，其后血中GH水平逐步增高;至12周时，GH血浓度可达到60 g/L，30周时达130 g/L，将来GH浓度渐渐降低，出生时为30 g/L，将来进一步降低。GH分泌一般呈脉冲式释放，昼夜波动大，在分泌低峰时，常很难测到，血浓度常<5 g/L。深睡1h左右其GH分泌最为旺盛，在以后睡眠中，可见到较低峰。24h正常高峰节律为6～8次。

(3)GH的生理用途：

GH的生理用途很广泛，既促进成长，也调节代谢。其主要用途是：①促进骨成长;②促进蛋白质合成;③促进脂肪降解;④降低外周组织对葡萄糖的借助;⑤促进水、矿物质代谢;⑥还有抗衰老，促进脑功能效应，增强心肌功能，提升免疫功能等用途。

(4)类胰岛素成长因子(IGF-1)：

IGF-1为肝脏对GH反应时产生的一种多肽，由70个氨基酸组成，基因于第12号染色体长臂，含有6个外显子。血中90%的IGF-1由肝脏合成，其余由成纤维细胞、胶原等细胞合成。IGF-1的生理用途主要为软骨细胞增殖、分化和胶原的合成。肝脏合成的IGF-1在血中与类胰岛素成长因子结合蛋白(IGFBPs)结合，输送到外周组织发挥用途，软骨细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、血管内皮细胞均存在IGF受体。

(5)下丘脑-GH-IGF轴：

下丘脑-GH-IGF轴是调控人体成长的主要内分泌系统。GH合成和分泌受下丘脑成长激素释放激素(GHRH)和成长激素释放抑制激素(SS)双重控制。GHRH除促进分泌GH外，亦增加细胞内mRNA，促进GH合成。GHRH亦呈脉冲式分泌，其机制较复杂，可能主要受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。动物实验证实垂体中存在GHRH受体。GHRH和SS一同调节GH的释放。SS由14个氨基酸组成，它抑制GHRH的产生，两者均与垂体前叶特异性受体结合，其分泌亦受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。GH分泌受应激、低血糖、运动的影响，促进其分泌增加，内分泌激素如雌激素、睾酮、甲状腺素亦促进其分泌。而高血糖、游离脂肪酸可抑制GH的分泌。

成长激素释放肽(GHRPs)是近年发现，并且能人工合成的促GH释放肽，它通过不同于GHRH有哪些用途方法垂体释放GH。GHRP-6是第一个被发现的GHRP，其衍生物为Hexarelin，静脉注射可促进GH分泌，已有部分研究报告发表。

2.成长障碍有关基因

成长是一种极为复杂的过程，需要基因的表达调控及细胞的和增殖。人的成长和最后身高受遗传原因、先天原因、出生时体重和身高、营养和激素等原因一同用途。伴随内分泌分子生物学的研究进展，近年发现了一些能致使矮小的基因，致使成长障碍伴基因突变的部分疾病。

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